Wenzel war der älteste Sohn Kaiser Karl IV. aus dessen dritter Ehe. Er war seit frühester Kindheit als Haupterbe vorgesehen. Karl ließ ihm Siegel anfertigen und brachte ihm bereits als Kleinkind bei, sich als wahrer Herrscher zu verhalten. Schon 1363 wurde Wenzel zu dem König von Böhmen gekrönt. Er wurde auch noch zu Lebzeiten seines Vaters 1376 zu dem Rex Romanorum gewählt und vom Kölner Erzbischof Friedrich III. von Saarwerden gekrönt, Nach dem Tod seines Vaters trat Wenzel von Luxemburg 1378 die Nachfolge dessen Nachfolge als König des Hl. Römisches Reichs an.

In den Auseinandersetzungen mit der Kirche (abendländisches Schisma), wobei er wie schon sein Vater Papst Urban VI. als rechtmäßigen Pontifex anerkannte, und den Reichsstädtebünden hatte er keine glückliche Hand. Es kam zu Kampfhandlungen mit einem süddeutschen Städtebund, als er die schwäbischen Landvogteien den Habsburgern übertragen wollte. Wenzel kümmerte sich fast gar nicht um die Reichsangelegenheiten. Er kam erst 1383 nach Nürnberg, doch wollte der Städtebund den von ihm verordneten Landfrieden nicht anerkennen, da dies dessen Auflösung bedeutet hätte. Mit dem Landfrieden von Eger stellte er sich auf die Seite der Fürsten, aber gegen die städtischen Bünde. Was ihm in Böhmen einigermaßen gelang, nämlich die Ordnung aufrecht zu erhalten, misslang ihm in Deutschland. Zudem nahm Wenzels Verhalten mehr und mehr despotische Züge an. Zu der allgemeinen Unzufriedenheit trugen auch seine unfähigen Berater bei. Es formierte sich auch in Böhmen der Widerstand des Adels, der von der Unfähigkeit Wenzels und seiner Brutalität genug hatte (die auch in der Ermordung des Johann von Nepomuk zu dem Ausdruck kam).

Da Wenzel die Reichsgeschäfte mehr und mehr vernachlässigte, kam es schließlich zu einem drastischen Vorgehen der Kurfürsten. Am 20.08 1400 wurde Wenzel als "unnützer, träger, unachtsamer Entgliederer und unwürdiger Inhaber des Reichs" vom Erzbischof von Mainz für abgesetzt erklärt. Kurz darauf wurde Ruprecht III. als dessen Nachfolger erwählt. Böhmischer König blieb Wenzel jedoch bis zu seinem Tod, zumal er formal weiter auf sein Recht als römisch-deutscher König pochte. 1410 trat der Bruder Wenzels, Sigismund, dessen Nachfolge als römisch-deutscher König an. Beide Brüder einigten sich, so dass Sigismund auch auf Wenzels Hausmacht hoffen konnte.

1419 spitzte sich der Konflikt mit den Hussiten zu. Es gelang ihnen Ende Juli 1419 Prag in ihre Hand zu bekommen, wozu auch Wenzels stets mehr als tyrannisch empfundene Herrschaft beigetragen hat. Wenzel floh, doch starb er schon am 16.08 desselben Jahres. Nach seinem Tod trat Sigismund auch seine Nachfolge als böhmischer König an.

In seinem persönlichen Charakter wird Wenzel als Paranoiker und als Tyrann beschrieben, der die Menschen in seiner Umgebung aus fadenscheinigsten Gründen habe hinrichten lassen. Er spielt auch eine Hauptrolle in der Geschichte von Johann von Nepomuk, den er angeblich darum in die Moldau hat werfen lassen, weil er ihm die Beichtgeheimnisse seiner Frau nicht habe preisgeben wollen. Der wahre Grund dürften jedoch politische Differenzen gewesen sein. Die meiste Zeit seiner Regierung soll er in einem Zimmer mit seinen Jagdhunden eingeschlossen verbracht haben.

Zweimal war Wenzel festgesetzt worden (1394 und noch einmal 1402-03, das letztemal unter Zutun seines Bruders Sigismund). Wenzel, der sich nie ernsthaft um die Kaiserkrone bemühte (was sonst alle römisch-deutschen Könige des Spätmittelalters getan hatten) und sich nicht mit fähigeren Ratgebern umgab, als es noch Zeit gewesen wäre das Blatt zu wenden, bleibt eine Gestalt ohne wirklich sympathische Züge. Politisch muss man ihm vorwerfen, dass ihm völlig der Realitätssinn und das Gespür für die Politik fehlte, die noch seinen Vater ausgemacht hatte.

Siehe auch: Liste der Herzöge und Könige von Böhmen